Science：癌症免疫疗法新近靶点——VISTA

虽然机体需庞大的致病来对炎感染，但免疫系统也必须控制这种自由基的强度，以免对健康许多组织造成受伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle博士开发团队已经辨认出新了许多被免疫系统用来“趋于稳定”致病的分子结构上。不过，尽管这些被称为“负普遍性原位通气表征”的分子结构上通常是有益的，能够通过通气T肝细胞对自身淋巴肝细胞的致病来允许性营养不良的发展，但它们也都会像“液压”一样允许免疫系统对癌肝细胞的攻击。VISTA就是这类负普遍性原位通气表征中所的一种, 在肺癌免疫抑制中所起着关键功用。

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被辨认出取而代之其它在活化的T淋巴肝细胞上表达出来的负普遍性原位通气表征不同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上表达出来的抑制普遍性激素。此前已是证据表明，敲除VISTA蛋白质都会大大上调T肝细胞内源性的炎免疫力。

在1同月17日月所撰写于Science刊物上的一项学术研究中所，Noelle博士开发团队全面性调查了VISTA在保持naïve T肝细胞沉默和耐受多方面的功能[1]。

学术研究辨认出新，VISTA的蛋白质局限性都会引致naïve T肝细胞亚群的更全面性产于：沉默（不社区活动）亚群很大减少，知觉样激活T肝细胞亚群增加。在忽视固有VISTA表达出来的只能，naïve T肝细胞在密切关的表现型和特异性水阳表现为都会对T肝细胞激素和肝细胞表征激发造成更强的号召。VISTA蛋白质局限性或用血清切断VISTA都会引致淋巴肝细胞特异普遍性T肝细胞很大扩增以及耐受普遍性下降。不过，在炎症状况下，VISTA在淋巴肝细胞特异普遍性T肝细胞上的表达出来下降，其允许 naïve T肝细胞号召的能力都会消失。学术研究者们认为，这些辨认出新表明，VISTA是naïve T肝细胞一个独特的负普遍性原位激素。

Noelle博士表示，VISTA可能是通气肺癌和性营养不良普遍性营养不良中所致病一个有价值的炎病毒。就像其它负普遍性原位通气表征一样，在肺癌中所切断VISTA可能都会增强宿主造成炎特异普遍性致病的能力。

事实上，目前，已是小分子VISTA的类固醇进入化学疗法下一阶段，如CA-170。

CA-170是一款考虑普遍性小分子PD-L1和VISTA的口服小分子结构上双重拮炎剂。根据其美国公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1较强相似的结构上，两者都是T肝细胞功能的有效抑制表征。此前已是昆虫学术研究表明，PD-1/PD-L1相互功用以及VISTA的建立联系切断可改善某些静态中所的炎自由基[2]。临床前数据结果显示，CA-170在多种静态中所表现出新了类似PD-1或VISTA血清的炎功用，且毒理学学术研究证明其是确保的。

2同月6日，Curis月底，其合作方Aurigene将赞助并进行一项IIb/III期随机学术研究，在约240例非鳞状非小肝细胞肺癌(nsNSCLC)高血压中所检验CA-170建立联系放化疗的。同月份，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170化疗多种类型（包含nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子学术研究”的临床数据。学术研究得出结论，与各种PD -1/PD-L1血清相比较，CA-170在nsNSCLC高血压中所结果显示出新了良好的确保普遍性和有效普遍性。数据默许CA-170有可能成为nsNSCLC的化疗考虑。

除了小分子结构上CA-170，Curis还在今年1同月从ImmuNext公司得到了开发和商业化使用肺癌化疗的VISTA血清的独家全球平等权利，包含ImmuNext的领先化合物CI-8993（此前为JNJ-61610588）——一款保持稳定临床下一阶段的VISTA炎肿结节。

CI-8993原先由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen激活了CI-8993的化学疗法，在Ia期试验中所检验其化疗晚期实体结节的确保普遍性、药代凝聚态和药效学。学术研究征募了12例高血压，其中所1例高血压出新现了与肝细胞表征特赦综合征关的的剂量允许副功用。之后，Janssen考虑结束学术研究，ImmuNext更全面性得到了对CI-8993的统治权。根据月所的协议，Curis开发计划在2020年更全面性激活CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1互补物），最早于2011年3同月由Noelle博士开发团队辨认出新。撰写于Journal of Experimental Medicine刊物上的期刊阐明，VISTA是负通气T肝细胞自由基的一种新型免疫通气分子结构上，可能在性营养不良的发展以及肺癌免疫监视中所发挥作用着功用[3]。同年7同月，耶鲁大学展室阳名誉教授开发团队在The Journal of Immunology刊物上撰写的一项学术研究称，他们辨认出新了PD-1H（之后被声称也就是VISTA），且声称，PD-1H在小鼠多种许多组织（包含肾脏、肾脏、大脑、肺、下肢、肾脏、睾丸等）中所以及造血肝细胞表面国际上表达出来[4]。

此后，相继有与VISTA（PD-1H）关的的学术研究撰写。两三年前，思坦维在开发PD-1血清的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气分子结构上，并激活关的血清的研发。然而，由于此前一直没比对出新VISTA（PD-1H）的羰基或激素，针对该炎病毒的类固醇研发临时工受到了一定的妨碍。不过，近两年，科学家们美联社了一些关的进展。例如，2018年9同月，来自R&D Systems公司的学术研究人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的羰基——VSIG‐3，且声称VSIG‐3通过一种取而代之VSIG‐3/VISTA通路抑制生物T肝细胞功能[5]。而2019年10同月，来自BMS的开发团队在一篇Nature期刊中所阐明，VISTA（PD-1H）在酸普遍性pH状况下（如微的环境中所一样）考虑普遍性地参与和抑制T肝细胞，而VISTA胞外域向外的多个组氨酸(histidine)残基内源性其与粘附和共抑制激素（adhesion and co-inhibitory receptor）P考虑素糖蛋白羰基-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。学术研究还声称，在酸普遍性的环境下考虑普遍性切断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互功用的血清足以在体内逆转VISTA内源性的免疫抑制[6]。

除了这些辨认出新，展室阳名誉教授及其合作者今年1同月在PNAS刊物上撰写了一项最主要成果，阐明了生物VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构上（对比度1.9 Å），并重点项目学术研究了VISTA(PD-1H)特征结构上对其功能的贡献，这些辨认出新对以后的类固醇研发较强最主要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应都会越来越受关注，且是一个有意思的炎病毒。始自学术研究结果显示，小分子VISTA（PD-1H）的血清结合位点不同可能都会造成了完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）抑制致病，另一种是抑制VISTA（PD-1H）激活致病。对VISTA（PD-1H）羰基或激素的认识到越来越直观将有利于早先的类固醇研发。究竟该炎病毒终于能不能中药材，要取决于能否配对出新“合适的血清”。尽管目前这一领域还有很多没知，但由于VISTA（PD-1H）血清立体化化疗性营养不良普遍性营养不良的潜力（说明：展室阳名誉教授开发团队2019年12同月撰写在Science Translational Medicine上的一篇学术研究辨认出新，给心绞痛静态小鼠注射PD-1H激动普遍性血清后，小鼠不仅发病时间延迟，皮肤营养不良也得以趋于稳定[8]），也有炎的希望，因此，是一个或许继续探索和跟进的炎病毒。

关的期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

请注意：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例来说：Science）

3# 涎腺腺样囊普遍性癌中所cyclin+D1、p27、Ki67表达出来的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例来说：ImmuNext）

7# 展室阳开发团队连发两文美联社PD-1H免疫抑制通路在性营养不良病中所的功用